AEEA-AEEA PH

Принцип pH-залежного вивільнення: значення pH мікрооточення пухлини (pH 6,5-7,0) і лізосом (pH 4,5-5,0) значно нижчі, ніж у нормальних тканинах (pH 7,4). Використовуючи нестабільність певних хімічних зв’язків у кислих умовах (таких як гідразонові зв’язки, ацетальні зв’язки та зв’язки вінілового ефіру), можна досягти сайт-специфічного вивільнення. Карбоксилатна група в молекулі може служити частиною «pH-чутливого перемикача»: наприклад, шляхом з’єднання карбоксильної групи з аміно-вмісною молекулою через рН-чутливий зв’язок (наприклад, цис-аконітоїльну групу), цей зв’язок гідролізується в кислих умовах, вивільняючи ліки. Альтернативно, карбоксильна група може утворювати координаційний комплекс з іонами металу, який дисоціює в кислих умовах.
Конкретні стратегії розробки: ① Гідразон-карбоксильна кооперативна система: після активації карбоксильної групи молекули вона реагує з препаратами, що містять кетонові групи (такими як доксорубіцин), з утворенням гідразонового зв’язку. Гідразоновий зв’язок має період напіврозпаду при гідролізі приблизно 1 годину при pH 5,0 і стабільний при pH 7,4. Ефірний зв'язок у лінкері підвищує гідрофільність, дозволяючи гідразоновому зв'язку бути повністю підданим кислому середовищу. ② Стратегія хелатування-ацидолізу металів: використовуючи координаційну здатність карбоксильних груп із Fe³⁺ або Zn²⁺, будується координаційна мережа метал-поліфенолів. У кислих умовах координаційний зв’язок розривається, вивільняючи інкапсульований препарат. ③ pH-само-елімінація: аміногрупа молекули пов’язана з PABC-препаратом, але карбаматний зв’язок PABC стабільний у кислих умовах. Тому ця стратегія вимагає введення додаткових pH-чутливих груп (таких як диметилмалеїновий ангідрид). Експерименти з вивільнення in vitro показують, що швидкість вивільнення може досягати 85% при pH 5,0 протягом 24 годин, тоді як вона становить менше 10% при pH 7,4. Це рН-залежне вивільнення особливо підходить для лізосом-АЦП і доставки лікарських засобів в інтерстиціальні пухлини, додатково підвищуючи вибірковість пухлини.