Механізм покращення-розчинності у воді AEEA-AEEA

Не-токсичність ADC є одним із основних факторів, що обмежують їх терапевтичне вікно. Джерела токсичності включають: неспецифічне зв’язування гідрофобних лінкерів-корисного навантаження препарату з білками плазми, поглинання синусоїдальними ендотеліальними клітинами печінки та очищення ретикулоендотеліальною системою після утворення агрегатів. AEEA-AEEA значно покращує розчинність у воді, тим самим зменшуючи-нецільову токсичність на багатьох рівнях.
Водо{0}}розчинний механізм модифікації: Основа AEEA-AEEA містить чотири атоми кисню в ефірі та два амідні зв’язки. Атоми кисню ефіру служать міцними акцепторами водневих зв’язків, причому кожен атом кисню здатний зв’язувати 1-2 молекули води; групи NH і C=O амідних зв’язків також беруть участь у мережі водневих зв’язків. Вимірювання динамічного рівня гідратації показує, що одна молекула AEEA-AEEA може зв’язувати приблизно 6-8 молекул води у водному розчині, утворюючи стабільний шар гідратації. Така висока гідратація зменшує значення logP корисного навантаження лінкера-препарату на 1,5-2,0 одиниці (наприклад, MMAE-monAEEA має logP ~3,5, тоді як logP MMAE-AEEA-AEEA падає до 1,8). Між тим, просторове відштовхування, створене шаром гідратації, ефективно перешкоджає гідрофобному зв’язуванню з сироватковим альбуміном і ліпопротеїнами.
Не{0}}ефекти зниження токсичності: ① Зменшене захоплення печінкою: гідрофільні ADC менше розпізнаються кліренсними рецепторами на синусоїдальних ендотеліальних клітинах, що призводить до 50-70% зменшення розподілу в печінці та значного зменшення гепатотоксичності (наприклад, підвищення трансаміназ). ② Пом’якшена тромбоцитопенія: гідрофобні ADC часто взаємодіють з мембранами тромбоцитів, спричиняючи імун-опосередковане руйнування тромбоцитів. AEEA-Модифікація AEEA зменшує зв’язування тромбоцитів на 80%. ③ Полегшення периферичної нейропатії: гідрофільні корисні навантаження намагаються подолати кров’яний-нервовий бар’єр, зменшуючи накопичення ліків у дорсальних гангліях. У дослідженнях на тваринах ADC з лінкерами AEEA-AEEA досягли збільшення максимально переносимої дози (MTD) з 10 мг/кг до 25 мг/кг, розширюючи терапевтичне вікно в 2,5 раза. Наразі багато клінічних стадій АЦП (наприклад, похідні DS-8201, покращені варіанти SGN-35) прийняли цю стратегію.